我司治疗原发性颅内恶性肿瘤1类新药Y-1注射液临床试验申请获批

2023年04月20日，我司化药1类新药Y-1注射液获得国家药监局颁发的药物临床试验批准通知书（2023LP00750）。本次申请适应症为拟用于治疗原发性颅内恶性肿瘤。

（图源：CDE官网）

【关于Y-1注射液】

Y-1注射液是由南京宁丹新药技术有限公司开发，具有独立知识产权的全新结构小分子靶向抗肿瘤药物，属于化学药品注册分类1类。2023年02月13日，药审中心承办了我司提交的化药1类Y-1注射液的临床申请。

Y-1是一种高选择性、强活性的TRPML1抑制剂。非临床研究表明，Y-1可抑制CNS肿瘤和非CNS肿瘤细胞增殖，阻滞细胞周期于G0/G1，并诱导肿瘤细胞发生新型方式的死亡，其特征在于诱导肿瘤细胞发生空泡化表型。Y-1能够高效透过血脑屏障（BBB）到达脑部实体瘤中（瘤血比~2），可抑制临床一线化疗药替莫唑胺（TMZ）-敏感型和TMZ-不敏感的脑胶质瘤生长，延长脑原位癌小鼠生存期，并且与化疗药TMZ联合用药能够增强化疗药物的药效。此外，Y-1注射液药代性质合理、安全性良好。

【关于TRPML1】

瞬时受体电位（TRP）离子通道是一类非选择性阳离子通道，包括TRPC (典型的)、TRPV（辣椒素）、TRPM（melastatin，M型）、TRPN（无机械感受器电位C）、TRPA（锚蛋白）、TRPP（多囊蛋白）、TRPML（粘脂蛋白）等。TRP通道均为六次跨膜蛋白,其N末端和C末端均在胞内,由第五和第六跨膜结构域共同构成非选择性阳离子孔道。

TRPMLs亚族包括TRPML1、TRPML2和TRPML3三个成员。TRPMLs主要位于内溶酶体系统中，它们参与了内吞、吞噬和自噬途径。在肿瘤微环境中，自噬被激活，帮助癌细胞消化受损或非必需的蛋白质和细胞器，满足癌细胞增加的能量和营养需求。TRPMLs失调与癌症发展的多个方面有关，包括肿瘤发生、肿瘤生长和转移。文献报道，在多种肿瘤（包括黑色素瘤、三阴乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）等）中，干预TRPML1能抑制肿瘤生长。此外，在临床上，TRPMLs表达与癌症患者特征之间的也有一定联系：TRPML1表达随着人NSCLC的进展而增加；PDAC患者的肿瘤组织中TRPML1的表达水平与患者的不良临床特征有关。鉴于TRPML1在肿瘤微环境中被特异性激活并且它在许多癌症的发展中发挥重要作用，抑制TRPML1通道（而非靶向溶酶体），可能是治疗某些癌症的更可行的方法，尤其是对于某些TRPML1表达显着增加的癌症和H-Ras突变驱动的肿瘤。

【关于原发性颅内肿瘤】

颅内肿瘤指的是位于颅骨包围成的封闭的空腔（颅腔）之内的肿瘤；根据肿瘤起源可分为两种类型：（1）原发性颅内肿瘤：起源于大脑或脑实质（如神经胶质瘤，其中包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤等）或神经外结构（如脑膜瘤、听神经瘤、神经鞘瘤等）；（2）继发性颅内脑肿瘤（脑转移）：起源于脑外组织并播散至脑部。脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有恶性脑肿瘤的80%。世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为I-IV级，I、II级为低级别脑胶质瘤（low-grade glioma，LGG），III、IV级为高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG）。脑胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常见的颅内原发性恶性肿瘤，其恶性程度高，临床治疗效果差，给社会和患者家庭造成了沉重负担。GBM是一种快速生长的IV级肿瘤。超过半数（56%）的胶质瘤是GBM。可发生于所有年龄的成人，最常见于45至70岁之间。男性发病率略高于女性。GBM通常发生在大脑半球，但也可以发生在大脑或脊髓的任何部位。肿瘤会产生大量的新血管，以供其快速生长。GBM的中心也有死细胞(坏死)区域。胶质母细胞瘤具有高度浸润性，会扩张并侵入周围的脑组织。目前，GBM的主要治疗方式包括手术、放疗和化疗。手术切除胶质母细胞瘤是治疗的第一步，但是由于胶质母细胞瘤的侵袭性过高，因此无法完全切除。手术联合标准放化疗的治疗理念已达瓶颈阶段，在过去20年里，GBM患者生存期仅提高了10个月左右，且肿瘤术后复发率接近100%，临床急需更加有效的治疗方式出现。